药理学  二、一级消除动力学

当n=1时，-dc/dt=k_ec¹=k_ec，式中k用k_e表示消除速率常数 (elimination rate constant)。将上式积分得



可见按一级动力学消除的药物半衰期与c高低无关，是恒定值。体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，单位时间内实际消除的药量随时间递减。消除速率常数（k_e）的单位是h^-1，它不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。例如k_e=0.5h^-1不是说每小时消除50%(如果t_1/2=1小时则表示每小时消除50%)。按t_1/2=0.693/k_e计算t_1/2=1.39h, 即需1.39h后才消除50%。再按       计算，1小时后体内尚存60.7%。绝大多数药物都按一级动力学消除。这些药物在体内经过t时后尚存



当n=5时，a_t≈3%a₀，即经过5个t_1/2后体内药物已基本消除干净。与此相似，如果每隔一个t_1/2给药一次（a₀），则体内药量（或血药浓度）逐渐累积，经过5个t_1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态（steady state）:



当n=5时，a_t≈97%a₀。这一时间，即5个t_1/2不因给药剂量多少而改变。具体数值见。

药物自体内消除的一个重要指标是血浆清除率(plasma clearance,cl), 是肝肾等的药物消除率的总和，即单位时间内多少容积血浆中的药物被消除干净，单位用l·h^-1(也有人用 ml·min^-1,和肌酐消除率一致）或按体重计算 l·kg^-1·h^-1 。按定义,cl=re/c_p,re是消除速率(rate of elimination),即单位时间内被机体消除的药量,c_p为当时的血浆药物浓度。由于re非固定值也不易检测，故常用表观分布容积 (apparent volume of distribution, vd)计算。 vd是指静脉注射一定量(a)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药应占有的血浆容积。事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测c_p，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向o时延升至和y轴交点以求得理论上静注药量a在体内分布平衡时的血浆浓度c₀，以此算出vd=a/c₀（图3-7）。按re=k_ea,cp=a/vd，故cl=k_evd。在一级动力学的药物中，vd及cl是两个独立的药动学指标，各有其固定的数值，互不影响，也不因剂量大小而改变其数值。vd是表观数值，不是实际的体液间隔大小。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的vd值均大于血浆容积。与组织亲和力大的脂溶性药物其 vd可能比实际体重的容积还大。cl也不是药物的实际排泄量。它反映肝和（或）肾功能，在肝和（肾）功能不足时cl值会下降，因为cl是肝肾等消除能力的总和。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小。有些药物的肝清除率很高，接近肝血流量，称为灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。医生可以据此在肝或肾功能不足病人适当调整剂量。在零级动力学的药物中，re以恒速消除，不随c_p下降而改变，故cl 值不固定，与c_p成反比。



图3-7 表观分布容积计算法
c₀是静注药量a在0时理论上的血药浓度

cl值实际上常用静脉或肌肉注射药物a后测定c_p，绘出时量曲线，算出auc再按cl=a/auc取得。因为auc=c₀/k_e，代入得

cl=k_evd=c₀vd/auc=a/auc。