药理学  第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

• 第一节 胆碱酯酶

胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同功酶形式存在于体内。一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。一个酶分子可水解3×10⁵分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。

胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合（图7-1）。

　

图7-1 胆碱酯酶水解乙酰胆碱碱过程的示意图

胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

• 第二节 抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。

抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

• 一、易逆性抗胆碱酯酶药
• 二、难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类
• 第三节 胆碱酯酶复活药

胆碱酯酶复活药（cholinedterase reactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类（oxime） 化合物。

碘解磷定

碘解磷定（pyraloxime methoiodide）简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。

【药理作用】碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵氮即与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性（见图7-4）。





图7-4 碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图
磷酰化胆碱酯酶水解率很低（用┄ →表示），与PAM作用后产生复合物，
后者进一步裂解成胆碱酯酶和磷酰化解磷定，胆碱酯酶因而复活

此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。

【解毒疗效】 碘解磷定使酶复活的效果因不同有机磷酸酯类而异，例如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，而对乐果中毒则无效。因乐果中毒时所形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，几乎是不可逆的，加以乐果乳剂含有苯，可能同时有苯中毒。

碘解磷定类恢复酶活性作用对骨骼肌最为明显，能迅速制止肌束颤动；对植物神经系统功能的恢复较差。对中枢神经系统的中毒症状（如昏迷）似也有疗效。

由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的乙酰胆碱的作用，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。动物实验证明；单用碘解磷定仅能提高对氧磷（为内吸磷在体内的活性体）对小鼠致死量至2～4倍；单用阿托品时，也只提高2倍；两者合用时可提高128倍。

【体内过程】 静脉注射后在肝、肾、脾、心等器官的念量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药由肾脏排泄，部分在肝代谢。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形药物由尿中排出，6小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复给药。

【不良反应】 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。偶有咽痛和其它碘反应。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酸酯类的中毒程度。

氯磷定

氯磷定（pyraloxime methylchloride, PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。

由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。

• 第四节 有机磷酸酯类中毒的防治

1．预防 按照预防为主的方针，如能严格执行农药的管理制度，加强生产及使用农药的劳动保护措施，有机磷酸酯类农药中毒是可以预防的。

2．急性中毒的治疗

（1）迅速消除毒物以免继续吸收 发现中毒时，应立即将患者移出有毒场所。对经皮肤侵入的中毒者，应清洗皮肤，最好用温水和肥皂彻底清洗。经口中毒时，应首先抽出胃液和毒物，并立即以微温的2%碳酸氢钠溶液或1%食盐水反复洗胃，直至洗出液不再有有机磷农药的特殊气味为止。然后再给硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，因它在碱性溶液中可转化成敌敌畏而增加毒性。眼部染毒，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。

（2）积极使用解毒药 须及早、足量、反复地注射阿托品，能迅速解除有机磷酸酯类中毒时的M样症状，缓解呼吸道和胃肠道平滑肌的兴奋性；也能解除一部分中枢神经系统中毒症状，使昏迷病人苏醒。此外，大剂量阿托品还具阻断神经节作用，从而对抗有机磷酸酯类的兴奋神经节的作用。但阿托品对N₂受体无效，因此不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻痹也无效，也无复活胆碱酯酶作用，疗效不易巩固。因此须与胆碱酯酶复活药合用，对中度和重度中毒病例，更须如此。但在两药合用的患者，当胆碱酯酶复活后，机体可恢复对阿托品的敏感性，易发生阿托品中毒。因此，两药合用时，应适当减少阿托品的剂量。

3，慢性中毒的治疗 对慢性中毒，目前尚无特殊治疗方法，使用阿托品和解磷定类药物，疗效并不理想。对生产工人，或经常接触者，当血中胆碱酯酶活性下降至50%以下时，应暂时脱离与有机磷酸酯类的接触，以免中毒。

制剂及用法

水杨酸毒扁豆碱（physostigmine salicylate） 滴眼液或眼膏， 0.25%，每4小时一次，或按需要决定滴眼次数，溶液变红色后不可用。

溴化新斯的明（neostigmine bromide）口服，15mg/次，3次/日或按需要而定。极量：30mg/次，100mg/日。

甲基硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate） 皮下或肌内注射，0.25～0.5mg/次，极量，1mg/次。

溴吡斯的明（phyridostigmine bromide）口服，60mg/次，3次/日，极量，120mg/次,360mg/日。

氢溴酸加兰他敏（galanthamine hydrobromide）肌内注射，2.5～10mg/次，1次/日。

碘解磷定（pyraloxime methoiodide）0.5～1g/次，缓慢静脉注射。

氯磷定（pyraloxime methylchloride）0.25～0.75g/次，肌内注射。0.5～0.75g/次，加于等渗盐水500ml中，静脉滴注。